Khi Mạc Phúc Hải qua đời, viên quan Tử Dương hầu nhà Mạc làm Phạm Tử Nghi định lập Hoằng Vương Chính Trung làm chúa, nhưng không thực hiện được. Tử Nghi bèn đem Chính Trung đến làng Hoa Dương thuộc huyện Ngự Thiên (nay thuộc xã Thái Phương, huyện Hưng Hà, tỉnh Thái Bình) xây dựng lực lượng chống lại triều đình.
Tướng nhà Mạc là Mạc Kinh Điển và Nguyễn Kính đem quân đi đánh nhưng thất bại. Triều đình nhà Mạc rối loạn. Vì thế, năm Kỷ Dậu (1549), vua Mạc là Phúc Nguyên phải bỏ Thăng Long ra ngoài thành.
Thành nhà Mạc (ảnh tư liệu)
Xây dựng triều đại không được bao lâu thì năm Canh Thân (1560) nhà Mạc lại phải đối diện với cuộc chiến Nam - Bắc triều diễn ra vô cùng quyết liệt. Sau sự thất bại năm 1557 của Mạc Kính Điển ở Nga Sơn - Thanh Hóa, uy thế nhà Mạc bị giảm sút nghiêm trọng. Trước tình hình đó, tháng 2 năm 1560, Mạc Phúc Nguyên hoang mang lo sợ phải bỏ Thăng Long một lần nữa, dời ra ở ngoài cửa Nam, nhằm chuẩn bị lực lượng chống lại cuộc tấn công của nhà Lê -Trịnh. Sau gần 10 năm, Mạc Phúc Nguyên lần thứ hai lại phải dời kinh thành.
Bia tiến sĩ khoa thi Hội năm Kỷ Sửu dưới đời Mạc Đăng Dung ở Văn Miếu